Skip to content

Zgony okołoporodowe w rodzinie z autosomalną dominującą policystyczną chorobą nerek i mutacją PKD2

4 miesiące ago

973 words

Autosomalna dominująca policystyczna choroba nerek (ADPKD) jest jednym z najczęstszych zaburzeń mendelowych, dotykającym około 12,5 miliona osób na całym świecie.1,2 Objawy kliniczne zwykle nie pojawiają się przed osiągnięciem dorosłości. ADPKD2 jest zasadniczo znacznie łagodniejszy niż ADPKD1. Około 2 do 5% pacjentów ma ADPKD o wczesnym początku, który czasami jest klinicznie nie do odróżnienia od autosomalnej recesywnej policystycznej choroby nerek (ARPKD) .3 Do chwili obecnej ADPKD z wczesnymi objawami była uważana za ściśle ograniczoną do osób z ADPKD1.2.
Obecnie opowiadamy o rodzinie czterech generacji niosącej mutację w genie ADPKD2 (PKD2) z wcześniej niewykrytą chorobą. Jednak w obecnym pokoleniu śmierć okołoporodowa z powodu zespołu policystycznych nerek wystąpiła w drugiej i trzeciej ciąży matki, z czego pierwsza spowodowała pojawienie się zdrowej dziewczynki. Druga ciąża była powikłana małowodziemią i masowo powiększonymi hiperechogenicznymi nerkami płodowymi; chłopiec urodzony w 30. tygodniu ciąży zmarł krótko po urodzeniu z powodu niewydolności oddechowej. Trzecia ciąża była skomplikowana od 20 tygodnia ciąży; dziewczynka urodzona w 34. tygodniu ciąży zmarła wkrótce po urodzeniu.
Ryc. 1. Rycina 1. Analiza sprzężeń ARPKD u córek niezakażonych i dotkniętych chorobą rodzinną z mutacją PKD2, wyniki histologiczne w wycinku nerkowym od córki, rodowodzie rodzinnym i chromatogramie sekwencji Pokazano mutację PKD2. Panel A pokazuje wyniki analizy sprzężeń dla autosomalnej recesywnej policystycznej choroby nerek (ARPKD) u zdrowej córki i zmarłej chorej córki, z markerami genetycznymi blisko flankującymi gen PKHD1 na chromosomie 6p12. Marker mikrosatelity D6S465 zlokalizowany jest dystalnie do genu PKHD1; D6S243 jest markerem wewnątrzgenowym, a M182 znajduje się w pobliżu proksymalnego genu PKHD1. Kwadraty oznaczają samce, kręgi żeńskie, otwarte symbole, na które nie mają wpływu członkowie rodziny, a stałe symbole dotyczą członków rodziny; ukośnik wskazuje zmarłą córkę. Współczynniki rekombinacji flankujących markerów informacyjnych wynoszą około 1,2 cM. Haplotypy są niekompatybilne z połączeniem z tym locus, ponieważ zdrowa córka nosi te same rodzicielskie haplotypy PKHD1 co dotknięta córka. Próbka DNA z pierwszego dziecka dotkniętego tą chorobą nie była dostępna. W panelu B, próbka biopsji nerki od zmarłej chorej córki wykazuje kłębuszkowe zapalenie nerek (hematoksylina i eozyna), co sugeruje wczesną manifestację ADPKD. Resztkowe struktury kłębuszkowe można zobaczyć w niektórych torbieli. Panel C pokazuje czteropokoleniowy rodowód opisywanej rodziny. Chromatogram sekwencji na panelu D pokazuje mutację PKD2 c.1934_1935del ins (p.Asn645fs), która dzieli się ze statusem choroby w tej rodzinie przez cztery pokolenia. Chromatogram przedstawia delecję dwóch nukleotydów (del AC) i insercję w jednej parze (ins T), co do których przewiduje się przedwczesne zatrzymanie. Sekwencje dzikiego typu i zmutowane sekwencje PKD2 są wyświetlane poniżej chromatogramu.
Analiza sprzężeń genu dla ARPKD (PKHD1) ujawniła identyczne haplotypy u zdrowej córki i chorej córki, co sprawia, że ARPKD jest bardzo mało prawdopodobne (ryc. 1A) Badania histologiczne nieoczekiwanie wykazały cysty kłębuszkowe, które były podejrzane w przypadku ADPKD (ryc. 1B). Badania USG jamy brzusznej u rodziców wykazały brak torbieli u 31-letniej matki, ale dwie korowe torbiele w lewej nerce i trzy cysty w prawej nerce u 32-letniego ojca. Badania ultrasonograficzne u innych członków rodziny wykazały obustronne torbiele nerkowe u babci ze strony ojca oraz u 80-letniej prababki (rysunek 1C). Jednak żaden z tych dorosłych nie miał żadnych objawów klinicznych. Analiza płodowego DNA dla PKD1 i HNF1. nie wykazała patogennej mutacji, ale sekwencjonowanie PKD2 ujawniło nową mutację zmiany ramki odczytu, c.1934_1935del insT (p.Asn645fs), w eksonie 9 (Figura 1D), która, jak się uważa, prowadzi do przedwczesnego skracania kodowanego białka policystynowego 2, którego nie było wśród 200 dopasowanych etnicznie chromosomów kontrolnych. Ta mutacja oddzielona od fenotypu, dodatkowo waliduje jej patogeniczność.
Przypadki te podkreślają potrzebę badań ultrasonograficznych u rodziców i, jeśli rodzice są młode, dziadków dziecka z zespołem policystycznych nerek nieznanego typu.4 Wysokie ryzyko nawrotu ADPKD z wczesnymi objawami w dotkniętych rodzinach sugeruje powszechną rodzinę tło modyfikujące wczesną i ciężką ekspresję choroby (np. mutacje lub warianty w genach kodujących inne cystoproteiny) .5 Definicja mechanizmów leżących u podstaw może zapewnić dalszy wgląd w policystyczną chorobę nerek. Historia rodzinna podkreśla, że wczesne objawy policystycznej choroby nerek mogą wystąpić nawet w rodzinach z ADPKD2 i że jest to informacja, którą należy przekazywać osobom dotkniętym chorobą i ich rodzinom.
Carsten Bergmann, MD
Nadina Ortiz Brüchle, DVM
Valeska Frank, mgr inż.
Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule of Aachen University, 52074 Akwizgran, Niemcy
de
Helga Rehder, MD, Ph.D.
Uniwersytet Medyczny w Wiedniu, 1090 Wiedeń, Austria
Klaus Zerres, MD
Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule of Aachen University, 52074 Akwizgran, Niemcy
Wspierany przez dotacje z Deutsche Forschungsgemeinschaft (do Drs Bergmann i Zerres), Niemieckiej Fundacji Nerek (Deutsche Nierenstiftung, do Dr. Bergmanna), a także program START wydziału medycznego RWTH Aachen University (do dr Bergmanna).
5 Referencje1. Wilson PD. Zespół policystycznych nerek. N Engl J Med 2004; 350: 151-164
Full Text Web of Science Medline
2. Rossetti S, Harris PC. Korelacje genotyp-fenotyp w autosomalnej dominującej i autosomalnej recesywnej policystycznej chorobie nerek. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1374-1380
Crossref Web of Science Medline
3. Sweeney WE Jr, Avner ED. Patofizjologia molekularna i komórkowa autosomalnej recesywnej policystycznej choroby nerek (ARPKD). Cell Tissue Res 2006; 326: 671-685
Crossref Web of Science Medline
4. Niedźwiedź JC, McManamon P, Morgan J, i in. Wiek w momencie wystąpienia klinicznego i po wykryciu przez ultrasonografię dorosłej policystycznej choroby nerek: dane dotyczące poradnictwa genetycznego. Am J Med Genet 1984; 18: 45-53
Crossref Web of Science Medline
5. Zerres K, Rudnik-Schoneborn S, Deget F. Dzieciństwo wystąpiła autosomalnie dominująca policystyczna choroba nerek u rodzeństwa: obraz kliniczny i ryzyko nawrotu. J Med Genet 1993; 30: 583-588
Crossref Web of Science Medline
(15)
[przypisy: sprawdziany puls życia 2, kuje czy kłuje, berodual działanie ]

0 thoughts on “Zgony okołoporodowe w rodzinie z autosomalną dominującą policystyczną chorobą nerek i mutacją PKD2”

Powiązane tematy z artykułem: berodual działanie kuje czy kłuje sprawdziany puls życia 2